小儿药物性肾损害
概述：药物性肾损害是指由药物所致的各种肾脏损害的一类疾病。肾脏是药物代谢和排泄的重要器官，药物引起的肾损害日趋增多，主要表现为肾毒性反应及过敏反应。故临床医师应提高对药物性肾毒性作用的认识，以降低药物性肾损害的发生率。
流行病学
流行病学：约20%～34%的
急性肾功能衰竭患者与应用肾毒性药物有关，由于目前因药种类繁多,加之药物滥用问题严重,药物引起的急、
慢性肾功能衰竭日益增多,据国外报道,在住院病人中约2%～5%发生药源性急性肾功能不全,监护室病人中甚至可高达15%。在老年人中,发生率更高。
病因
病因：
1.肾脏易发生药源性损害的原因 肾脏对
药物毒性反应特别敏感，其原因主要有：
(1)肾脏血流量特别丰富：占心输出量的20%～25%。按单位面积计算，是各器官血流量最大的一个，因而大量的药物可进入肾脏。
(2)肾内毛细血管的表面积大：易发生抗原-抗体复合物的沉积。
(3)排泄物浓度：作用于肾小管表面的排泄物浓度高，这是由于对血流浓缩系统的作用所致，此外近端小管对多种药物有分泌和重吸收作用，也增加了药物与肾小管上皮细胞的作用机会。
(4)肾小管的代谢率高：在其分泌和重吸收过程中，药物常集中于肾小管表面或细胞内，易发生药物中毒。
(5)对药物敏感：肾脏耗氧量大，对缺血、缺氧敏感，因此对影响血流的药物敏感。
(6)易感性：肾脏疾病增加了对药物损害的易感性，低白蛋白血症增加了游离型药物的浓度，肾功能不全又使药物的半衰期延长，肾脏疾病以及特殊人群如婴幼儿、老龄人的肾脏储备功能较低。
2.易致肾损害的常见药物
(1)抗生素及磺胺类：包括：
①氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星(丁胺卡那霉素)、链霉素、卡那霉素、新霉素等；以新霉素、卡那霉素，庆大霉素毒性作用最强。
②青霉素类：各种半合成青霉素均可诱发肾脏损害。
③头孢霉素类：以第一代头孢霉素最明显。
④多黏菌素。
⑤四环素族：增加蛋白分解，加重氮质血症。
⑥两性霉素B。
⑦万古霉素以及磺胺类药物。
(2)非甾体类抗炎药物(NSAlDs)：包括阿司匹林(乙酰水杨酸)、布洛芬、保泰松、萘普生(甲氧萘丙酸)、吲哚美辛(消炎痛)、吡罗昔康(炎痛喜康)、喜乐宝等。
(3)X线造影剂：主要为含碘造影剂。
(4)抗肿瘤药物：包括顺铂、氨甲蝶呤、链氨霉素、亚硝基脲类(卡莫司汀、氯乙环、己硝脲)。
(5)利尿剂：包括渗透性利尿剂及呋塞米。
(6)中草药：主要有马兜铃、木通、防己、厚朴、细辛、益母草等。
(7)其他药物：如青霉胺、卡托普利、避孕药、环孢素、肾上腺素等。
发病机制
发病机制：药物性肾脏损害的发生机制：
1.收缩肾脏血管，影响肾脏血流动力学 血流量减少可降低肾脏滤过清除功能，同时还可导致肾脏缺血缺氧，导致进一步肾损害。
2.直接肾脏毒性 药物在肾小管内浓度增高至中毒浓度时，可直接损伤肾小管上皮细胞，损伤程度与剂量有关。机制有：
(1)直接损伤细胞膜，改变膜的通透性和离子转运功能。
(2)破坏胞浆线粒体，抑制酶的活性及蛋白质合成，使钙内流，细胞骨架结构破坏，上皮细胞坏死。
(3)产生氧自由基。
(4)作用于上皮细胞DNA，发生交联，或抑制DNA复制有关酶活性，阻抑肾小管上皮细胞新陈代谢。
(5)高渗透性直接损害。
3.免疫炎症反应 包括：
(1)细胞介导的免疫机制：在急性过敏性间质性肾炎中起重要作用。
(2)诱导产生抗肾小管基底膜抗体，介导免疫损伤。
(3)药物与肾小管或肾间质蛋白作用，使其成为半抗原或抗原，诱导抗体，形成免疫复合物，激发免疫炎症反应。
(4)特发性炎症反应。
4.
梗阻性肾病 变磺胺结晶沉积堵塞肾小管，上皮细胞变性，坏死间质炎细胞浸润。大剂量氨甲蝶呤，以及超大剂量免疫球蛋白可通过梗阻引起肾损害。
5.诱发加重因素 包括：
(1)肾功能减退，药物半衰期延长。
(2)低蛋白血症使药物游离度增大，这样使药物更易达到中毒剂量。
上述几种肾脏损害机制，可以单独存在，或者由一种药物同时激发而并存。
临床表现
临床表现：药物性肾损害可表现为各种临床综合征，与药物种类、损害机制、使用时间及机体状况有关。
1.
急性肾功能衰竭(ARF) 较为多见，由X线造影剂导致的ARF多在造影后48h内出现；由磺胺、氨基糖苷等肾脏毒性药物所导致的ARF，主要见于用药5～7天后或一次性大剂量用药后24～48h。由青霉素类所致过敏反应，损害多在用药后24h内发生肾功能衰竭。
2.肾小管-间质疾病 青霉素可引起急性过敏性间质性肾炎而表现为血尿、白细胞尿、蛋白尿。尿白细胞中有较多嗜酸性粒细胞(可＞30%)，同时伴肾功能不全、发热、
药疹，血中嗜酸性粒细胞升高。
慢性间质性肾炎可由非甾体类抗炎药以及含马兜铃酸的中草药所引起，用药时间往往长达数月以上。肾毒性抗生素(氨基糖苷及头孢霉素类)和抗肿瘤(顺铂)等，除直接损伤肾小管上皮细胞外，也可引起
慢性间质性肾炎；近年来，由卡托普利所致的
慢性间质性肾炎也逐步增多；此外，两性霉素、四环素及部分中药可引起
肾小管性酸中毒、范可尼综合征、
肾性尿崩症等肾小管疾病。
4.肾炎综合征 表现为血尿、蛋白尿、高血压。
5.单纯性血尿和(或)蛋白尿 各种肾毒药物如氨基糖苷、头孢菌素、磺胺、NSAID、抗肿瘤药物均可引起。
6.
慢性肾功能衰竭 由木通、防己、益母草等含马兜铃酸的中草药所引起的肾损害，表现为进行性难以逆转的肾功能衰竭。
7.梗阻性肾损害 主要由大量磺胺结晶阻塞肾小管引起，肿瘤化疗药物也可引起尿酸结晶阻塞肾小管。
8.溶血尿毒综合征(HUS) 避孕药、环孢素、FK506、奎宁等可导致继发HUS。
并发症
实验室检查
实验室检查：
1.血液 过敏性间质性肾炎时可见血嗜酸性粒细胞升高，IgG、组胺升高；不同的临床表现类别可出现相应的血液生化方面的改变，血药浓度监测对环孢素肾损害、氨基糖苷类肾损害及顺铂肾毒性作用有一定诊断价值，如环孢素安全血浓度＜250ng/ml全血，超过这一浓度，肾损害可能性较大。
2.尿液 依表现类型不同可以出现少尿、蛋白尿、血尿、白细胞尿及肾小管功能改变。磺胺药物肾损害时，尿中可出现大量磺胺结晶；过敏性间质性肾炎时，尿中可出现嗜酸性粒细胞。此外，
尿渗透压多明显低于正常，反映肾小管功能的一些小分子蛋白如视黄醇结合蛋白(RBP)、β
2微球蛋白、
溶菌酶等均升高，尿N-乙酰-β-D葡萄糖氨基苷酶(NAG)水平也增高。
其他辅助检查
其他辅助检查：
1.核素检查(SPECT) 如双肾67镓(67Ga)静态显像，间质性肾炎时，双肾镓吸收均匀且浓度高，以48h右吸收最多，对诊断药物所致的间质性肾炎有较大的帮助。
99mTc二乙三胺五醋酸(DTPA)三相动态显像，在肾小管-间质病变时显示肾灌注好但肾实质吸收功能差。肾小管功能受损时，131Ⅰ-邻碘马尿酸钠(OIH)动态肾显像不清，并特别敏感，诊断符合率达95%。
2.X线 X线片持续存在较稠密的阴影，是造影剂肾中毒的一个敏感指标，但缺乏特异性。
3.B超 药物所致的急性间质性肾炎，B超常显示双肾体积对称性增大。
4.药物特异性淋巴细胞转化试验 其原理是在体外培养中，应用药物的特异性抗原，以刺激患者致敏的淋巴细胞转化。依据淋巴细胞对药物抗原水平的高低，以鉴别是否对此种药物过敏。此项检查是体外实验，对患者无不良损害，其另一优点是有很高的特异性，罕见假阳性，但阴性结果尚不能排除对某种药物过敏的可能。一般刺激指数≥2为阳性，＜1.9为阴性。
诊断
诊断：根据用药病史、临床表现以及肾损害的实验室检查指标，诊断并不困难，但缓慢发生的肾脏损害的早期识别仍有一些难度。因此，使用这些药物应注意比较用药前后的肾功能、尿改变以及一些尿小分子蛋白和尿酶的改变，以早期诊断，避免不可逆损害的出现。
鉴别诊断
鉴别诊断：
1.非药物急性肾小管坏死 药物性肾损害以急性肾小管坏死最为常见，须与其他原因导致的急性肾小管坏死相鉴别，如有明显用药史，用药过程中或用药后肌酐清除率较正常下降50%以上，B型超声显示双肾增大或正常，在除外肾前性与肾后性氮质血症应考虑药物性肾小管坏死。
3.
急性间质性肾炎 药物性
急性间质性肾炎有可疑的过敏药物合用史，有全身过敏表现，尿检可见无菌性白细胞尿，其中嗜酸性粒细胞占1/3和(或)蛋白尿，肾功能检查肾小球滤过功能在短期内出现进行性下降，伴近端和(或)远端肾小管功能的部分损伤。血中IgE升高有助于诊断。肾活检有助于确诊。
5.良性小动脉性肾硬化 一些药物如止痛剂的肾损害进展相对缓慢，临床表现有轻度蛋白尿、尿浓缩功能减退和血压升高，与高血压引起的良性小动脉性肾硬化易于混淆。但良性小动脉性肾硬化先有高血压病史，起病缓慢，高血压病史5～10年后才出现肾损。
治疗
治疗：
1.停用引起肾损害的药物 一旦疑诊药物性肾损害，应立即减量甚至停药，患儿肾功能常可迅速恢复，尿改变逐渐消失。
2.饮水利尿
磺胺、抗肿瘤药物形成结晶损害肾脏时可以采用大量饮水、呋塞米(速尿每次2mg/kg)来清除阻塞肾小管的结晶。但表现为肾功能衰竭的患儿则不宜大量饮水，以免增加容量负荷。
3.肾上腺皮质激素 对于青霉素类抗生素、抗癌药和NSAID引起的急性过敏性间质肾炎可以使用糖皮质激素，如泼尼松1～2mg/(kg·d)，疗程1～2周，可明显改善肾功能。对于表现为肾病综合征或肾炎综合征的药物性肾损害也可酌情使用肾上腺皮质激素。
4.免疫抑制剂 用于由NSAID所引起的间质性肾炎，且肾上腺皮质激素治疗效果不满意时使用。
5.肾小管上皮细胞保护及促进细胞再生药物 可有虫草制剂，大剂量维生素E 100～200mg/次，3次/d，促肝细胞生长因子及
表皮生长因子等。还有人报告钙离子拮抗药如尼莫地平、维拉帕米(异搏定)等对药物(氨基糖苷类)引起的肾小管上皮细胞坏死有预防和治疗作用。
6.透析疗法 急性肾功能衰竭时采用血液净化或腹膜透析治疗，透析还有助于药物的清除。
预后
预后：药物性肾损害预后良好。如能及时诊断及正确治疗，多数药物性肾损害患者肾功可恢复正常，病人可完全康复。但个别重症肾功能衰竭、病情复杂或原有肾功能不全及老年患者肾功常难以恢复，表现进行性肾功能不全，最终发展为终末期肾功衰竭。此外，本病的预后与导致本病的药物有关，有报道，卡莫司汀、司莫司汀等抗癌药及某些多肽类抗生素可产生不可逆或进行性肾损害。
预防
预防：
1.重视药物性肾损害 做到早期诊断，提高对本病的警觉。由于临床医生对药物所致的肾损害认识不足，又由于某些药所致的肾病变常缺乏特征性的临床表现以及肾脏有巨大的储备代偿能力，致使药物性肾病不易早发现，常将药物的中毒症状误认为肾功能不全尿毒症的症状，造成延误诊治，甚至发展为不可逆转的终末期肾功能衰竭。值得注意的是一些治疗肾脏病的药物本身就有肾毒性，因此应提高对本病的认识，在治疗过程中，仔细观察，提高警觉，早发现，早停药，早治疗。
2.了解药物特点，合理用药 临床医生应熟悉大剂量造影剂时为了避免或减轻
肾损伤的药理特性及药代动力学特点，充分认识药物的肾毒性及其他不良反应，以减少药物性肾功能损害的发生。特别是现在新药品种繁多，临床医生对所用药物的成分、体内过程，药代动力学特点，与其他药物合用情况往往缺乏了解，导致用药不当。一些基层医院的医生对抗生素，尤其是一些有肾毒作用的抗生素，使用较随意，且常联合用两种以上对肾脏有毒性的药物，增加了肾损害发生的几率。临床医生应注意加强预防本病的意识，掌握药物的相关知识，合理用药。
3.个性化治疗 不少临床医生在用药时，机械刻板，未能根据病人的具体情况进行个性化治疗，如对高龄、有血容量不足或肾脏存在慢性损害等危险因素的病人未能减少药物剂量或延长用药间隔。今后应强调个性化治疗，减少药物性肾损害的发生。
4.药物性肾损害的治疗时机 药物性
肾损伤的治疗时机及处理措施，对预后有重要影响，一般来讲，如能及时及正确治疗，多数药物性肾损害患者可以转危为安，甚至肾功能可望完全恢复正常，但一些医疗单位在发生了药物性肾损害后处理上不十分积极，仅将药物停用而没有抓住时机给予必要的促进排泄和保肾药物，无条件或未予进行及时的血液净化治疗也影响了对药物性肾损害的治疗效果。因此应重视及时处理积极治疗。
